PE2 – Module général
PE2_6 La dose ne fait pas le poison
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« C’est la dose qui fait le poison » avertissait Paracelse, qui fut l’un des pionniers de la médecine au XVIe siècle.
« Tout est mortel. Rien n’est mortel. C’est juste question de quantité »
quand la dose augmente, les dangers d’un poison augmentent
Quand on identifie une dose sans effet majeur pour la santé, on considère qu’on est tranquille tant que l’on reste en-dessous.
Hélas on trouve de plus en plus de contre-exemples à ce principe.
_
Les produits chimiques font l’objet d’études de toxicologie qui ont pour objectif de définir les effets potentiellement toxiques de ces substances à dose forte.
Sur la base de cette dose non toxique on applique une marge de sécurité pour définir une valeur acceptable, ou valeur de référence.
La toxicologie moderne s’appuie donc sur des concepts scientifiques éprouvés.
Ainsi on parle notamment de DJA (dose journalière admissible) qui permet une protection du consommateur.
Une faible dose ne produit pas d’effet.
La dose médiane produit de faibles effets toxiques.
La forte dose testée induit des effets plus prononcés ou plus délétères.
Lorsque l’on schématise la relation entre dose et effet, on obtient généralement une droite ou une courbe dite en S, qui croit à mesure que la dose augmente.
Cette relation est dite monotone.
–
Des toxicologues ont remarqué que certaines substances chimiques peuvent suivre des courbes inversées.
C’est-à-dire avoir des effets plus importants à faible dose voir opposés à ceux observés à fortes doses.
On parle alors de dose réponse non-monotone.
La réponse pourrait à la fois augmenter ou diminuer au fur et à mesure que la dose augmente, ce qui entraîne, par exemple, des courbes différentes de celles habituelles en toxicologie.
On appelle donc cela les doses réponses non-monotones
Cette caractéristique vient bousculer un paradigme jusqu’alors important en toxicologie ; le précepte de Paracelse (« la dose fait le poison »), en vertu duquel la dose est un prédicateur important de l’effet.
Par ailleurs, il faut prendre en compte la synergie.
L’effet de deux PE.
–
Un autre élément problématique, l’existence d’une fenêtre d’exposition,
Donc d’une sensibilité variable en fonction des âges de la vie qui vient remettre en cause la notion même de DJA.
Certaines périodes de la vie présentent des fenêtres de vulnérabilité.
Il s’agit surtout de la période embryonnaire, fœtale, petite enfance et la puberté.
« Quand on détermine la DJA d’une substance, on le fait sur la base d’une exposition qui vaudrait pour la totalité de la vie.
__
La DJA peut être correcte pour un temps d’expérimentation mais à l’échelle d’une vie ???
Pour exemple l’accumulation d’un toxique dans le tissu graisseux.
On pense d’ailleurs à ces personnes obèses qui perdent du poids très rapidement et éliminent donc très rapidement avec un relargage des toxiques à forte dose au niveau sanguin.
On peut aussi avoir des courbes en U inversé avec des effets non attendus.
Quelles sont les explications avancées…
Certains chercheurs pensent à la possibilité d’une dualité d’action en fonction de la concentration.
Ce ne serait pas les mêmes récepteurs hormonaux qui agiraient…
Les organismes en cours de formation, de développement peuvent être particulièrement touchés.
Rappelez-vous l’histoire du Thalidomide dont nous avons parlé précedemment ou bien le distilbène…
Et puis l’effet cocktail.
Les PE suspectés sont testés de manière individuelle en laboratoire.
Hormis quelques évènements (on peut penser notamment au drame de Seveso), on ne sait ce qu’il en est d’une multiexposition à des centaines de substances.
Et en face… En fonction, l’organisme, en croissance ou non etc…
Il y a ainsi une addition des concentrations, un effet synergique et les effets transgérationnels…
–
L’épigénétique correspond à l’étude des changements dans l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires.
Les mécanismes épigénétiques sont une des bases de mode d’action des PE.
En effet ils sont définis par la modulation de l’expression des gènes sans en modifier la structure.
On a de plus démontré que les caractères épigénétiques pouvaient être transmis à la ou aux générations suivantes.
Pour exemple le distibène.
–
Les particularités à prendre en compte…
Des effets non proportionnels à la dose
Des effets cocktails et possiblement cumulatifs
Des effets différés
Des effets épigénétiques et transgénérationnels.
« C’est la dose qui fait le poison » avertissait Paracelse, qui fut l’un des pionniers de la médecine au XVIe siècle.
« Tout est mortel. Rien n’est mortel. C’est juste question de quantité »
quand la dose augmente, les dangers d’un poison augmentent
Quand on identifie une dose sans effet majeur pour la santé, on considère qu’on est tranquille tant que l’on reste en-dessous.
Hélas on trouve de plus en plus de contre-exemples à ce principe.
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Les produits chimiques font l’objet d’études de toxicologie qui ont pour objectif de définir les effets potentiellement toxiques de ces substances à dose forte.
Sur la base de cette dose non toxique on applique une marge de sécurité pour définir une valeur acceptable, ou valeur de référence.
La toxicologie moderne s’appuie donc sur des concepts scientifiques éprouvés.
Ainsi on parle notamment de DJA (dose journalière admissible) qui permet une protection du consommateur.
Une faible dose ne produit pas d’effet.
La dose médiane produit de faibles effets toxiques.
La forte dose testée induit des effets plus prononcés ou plus délétères.
Lorsque l’on schématise la relation entre dose et effet, on obtient généralement une droite ou une courbe dite en S, qui croit à mesure que la dose augmente.
Cette relation est dite monotone.
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Des toxicologues ont remarqué que certaines substances chimiques peuvent suivre des courbes inversées.
C’est-à-dire avoir des effets plus importants à faible dose voir opposés à ceux observés à fortes doses.
On parle alors de dose réponse non-monotone.
La réponse pourrait à la fois augmenter ou diminuer au fur et à mesure que la dose augmente, ce qui entraîne, par exemple, des courbes différentes de celles habituelles en toxicologie.
On appelle donc cela les doses réponses non-monotones
Cette caractéristique vient bousculer un paradigme jusqu’alors important en toxicologie ; le précepte de Paracelse (« la dose fait le poison »), en vertu duquel la dose est un prédicateur important de l’effet.
Par ailleurs, il faut prendre en compte la synergie.
L’effet de deux PE.
–
Un autre élément problématique, l’existence d’une fenêtre d’exposition,
Donc d’une sensibilité variable en fonction des âges de la vie qui vient remettre en cause la notion même de DJA.
Certaines périodes de la vie présentent des fenêtres de vulnérabilité.
Il s’agit surtout de la période embryonnaire, fœtale, petite enfance et la puberté.
« Quand on détermine la DJA d’une substance, on le fait sur la base d’une exposition qui vaudrait pour la totalité de la vie.
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La DJA peut être correcte pour un temps d’expérimentation mais à l’échelle d’une vie ???
Pour exemple l’accumulation d’un toxique dans le tissu graisseux.
On pense d’ailleurs à ces personnes obèses qui perdent du poids très rapidement et éliminent donc très rapidement avec un relargage des toxiques à forte dose au niveau sanguin.
On peut aussi avoir des courbes en U inversé avec des effets non attendus.
Quelles sont les explications avancées…
Certains chercheurs pensent à la possibilité d’une dualité d’action en fonction de la concentration.
Ce ne serait pas les mêmes récepteurs hormonaux qui agiraient…
Les organismes en cours de formation, de développement peuvent être particulièrement touchés.
Rappelez-vous l’histoire du Thalidomide dont nous avons parlé précedemment ou bien le distilbène…
Et puis l’effet cocktail.
Les PE suspectés sont testés de manière individuelle en laboratoire.
Hormis quelques évènements (on peut penser notamment au drame de Seveso), on ne sait ce qu’il en est d’une multiexposition à des centaines de substances.
Et en face… En fonction, l’organisme, en croissance ou non etc…
Il y a ainsi une addition des concentrations, un effet synergique et les effets transgérationnels…
–
L’épigénétique correspond à l’étude des changements dans l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires.
Les mécanismes épigénétiques sont une des bases de mode d’action des PE.
En effet ils sont définis par la modulation de l’expression des gènes sans en modifier la structure.
On a de plus démontré que les caractères épigénétiques pouvaient être transmis à la ou aux générations suivantes.
Pour exemple le distibène.
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Les particularités à prendre en compte…
Des effets non proportionnels à la dose
Des effets cocktails et possiblement cumulatifs
Des effets différés
Des effets épigénétiques et transgénérationnels.